Con el descubrimiento del Cerro Rico, considerado como la fuente de plata más rica de la historia, nació la actual ciudad de Potosí. Empezó siendo un asentamiento minero establecido por los españoles el 1 de abril de 1545, dependiente de la ciudad de La Plata (hoy Sucre). La sorprendente extracción de plata provocó su un rápido crecimiento y en 1560 su población ya era de 50.000 habitantes. El 21 de noviembre de 1561 logró adquirir el rango de ciudad y su independencia de la ciudad de La Plata.

La expansión del comercio, el inesperado auge que alcanzó la ciudad potosina y la plata corriente sin sellar que circulaba, entre otros factores, creó la necesidad de organizar un centro de amonedación. Los problemas con los oficiales de la ceca de Lima y la llegada irregular de plata hacen que el Virrey Francisco de Toledo decida buscar una nueva ubicación para la ceca. A mediados de 1572, decide establecer una nueva Casa de Moneda en La Plata. Pero la visión del Virrey Francisco de Toledo lleva adelante la construcción de una Casa de Moneda en Potosí y, en su visita a la ciudad en 1572, eligió un solar para su construcción en la parte sur de la plaza del Regocijo (hoy plaza 10 de noviembre). La obra se encomendó a Jerónimo Leto y se construyó entre diciembre de 1572 a marzo de 1574. En 1573 parte de la maquinaria y herramientas de la ceca de Lima se llevaron a la nueva ceca en La Plata, donde se acuñó moneda. Sin embargo, el alto coste de fabricación hizo que el Virrey tomarse la decisión de trasladar todo el material a Potosí en 1574. Según los libros de la Hacienda Real de Potosí, la primera rendición de monedas de plata que se acuñó en la ceca empezó el 28 de marzo de 1574, con la rudimentaria técnica de acuñación a martillo. A partir de 1617, se añadieron a las inscripciones de las monedas las tres últimas cifras del año de acuñación como una forma de mejorar el control que existía con la marca de la ceca y la inicial del ensayador responsable de la afinación de la plata utilizada.

Durante el virreinato de Francisco de Borja y Aragón se detectaron algunos signos de fraude y, a pesar de que en 1623 se realizó un ensaye en la Casa de la Contratación de Sevilla en el que se evidenció una preocupante falta de ley en las monedas procedentes de Potosí, las autoridades peninsulares no hicieron caso. Estas anomalías continuaron en los siguientes mandatos, ya que los propios perpetradores del engaño las ocultaban y Felipe IV tampoco les daba la importancia que merecían. Finalmente, el 15 de marzo de 1648, la Corona ordenó una investigación oficial, que llevó a cabo Francisco Nestares Marín, presidente de la Audiencia de Charcas, quien tras una exhaustiva investigación pudo determinar la causa, el alcance y los implicados en la gran estafa. Una vez desenmascarado el escándalo, el pueblo comenzó a denominar a estas monedas de baja ley como rochunas. Los ensayos reales confirmaron que contenían solo el 75 % de la plata que debían tener. Por lo tanto, la moneda potosina se devaluó y, como consecuencia, afectó a la economía española. En enero de 1652, Sotomayor decretó que las monedas rochunas serían devaluadas a 6 reales y sometidas a fundición. Las Casas de Moneda se vieron obligadas a realizar una rápida labor de fundición y reacuñación de la moneda potosina. Posteriormente, las rochunas se declararon ilegales para su comercio en 1657.

La Pragmática de 9 de junio de 1728 expedida en Madrid por Felipe V exigió que las piezas debían llevar un cordoncillo en el canto con el fin de evitar los fraudes del recorte. Para llevarlo a cabo, debían abandonar la acuñación a martillo y utilizar prensas de volante o molinos. Posteriormente, la ordenanza de 16 de julio de 1730 dispuso que la fabricación de moneda se efectuase por cuenta del rey y no por cuenta de particulares.

En agosto de 1749, se encargó a Ventura de Santelices y Venero visitar la Casa de Moneda de Potosí y hacer las sugerencias necesarias para llevar a cabo la producción de monedas con cordoncillo. Finalmente se decidió la construcción de una nueva fábrica más eficiente y amplia, que se autorizó por la Real cédula del 3 de octubre de 1750. El problema de la nueva ceca comenzó con la selección de la ubicación donde debía establecerse el nuevo edificio. Santelices argumentaba que lo más acertado sería ampliar la antigua, mientras que otros personajes de la villa consideraban que el nuevo edificio debía levantarse en un solar que se encontraba en la plaza del Gato. En agosto de 1753, se decide que la mejor opción es construir en el nuevo solar al ser este más amplio. Sin embargo, Santelices, argumentando razones económicas, consigue finalmente que se lleven a cabo las reformas necesarias en la actual ceca.

Desesperado por las demoras el virrey ordenó en agosto de 1757 que se iniciase la construcción de la fábrica en el terreno de la Plaza del gato. El arquitecto Salvador de Villa llegó a Potosí en noviembre de 1758 para ejecutar el proyecto. En noviembre de 1759, se aprobaron los nuevos planos. La construcción comenzó en 1759. El 29 de enero de 1767, se acuñó por primera vez en la nueva ceca monedas a martillo y, poco después, el 15 de mayo del mismo año se pudo acuñar moneda circular con tres volantes que se transportaron desde Lima en 1766. Años después, en 1772, se agregó a estas un par de volantes. La acuñación de moneda a martillo continuó en la vieja ceca hasta 1773.

Entre 1810 y 1825, durante las Guerras de la Independencia, los independentistas ocuparon la Casa de Moneda de Potosí de noviembre de 1810 a agosto de 1811, de mayo a diciembre de 1813 y de abril a diciembre de 1815. El 6 de agosto de 1825 el Alto Perú declara su independencia y la Casa de Moneda continuó acuñando monedas a nombre de Fernando VII. Las máquinas coloniales siguieron trabajando hasta 1869, año en que el gobierno de Mariano Melgarejo adquirió un equipo a vapor que funcionó hasta 1909. Posteriormente, se reemplazado por otro a energía eléctrica por decisión del presidente Ismael Montes. Esta maquinaria acuñó monedas hasta 1951.

La primera Casa de Moneda ya no existe. El lienzo de Gaspar Miguel de Berrio de 1758, la ubica con el número 31, en la parte sur de la plaza del Regocijo (hoy plaza 10 de noviembre). En la actualidad, se encuentra en su lugar el edificio del Juzgado de Potosí.

La segunda Casa de Moneda se conserva en buenas condiciones entre las calles Ayacucho, Quijarro, Bolívar y C. Bustillos. En la actualidad, es un museo de su propia historia numismática y archivo histórico. Se trata de uno de los museos más importantes de Bolivia, y de los más singulares a nivel mundial en cuanto a tecnologías de acuñación, ya que conserva los antiguos molinos a tracción animal.