El descubrimiento y explotación aurífera en Antioquia y Chocó presentaba para la ceca de Santa Fe algunas dificultades dadas las distancias. Es así como en 1712, la Corona envió al Nuevo Reino de Granada una real cédula que consultaba la necesidad y conveniencia del establecimiento de una nueva casa de moneda, esta vez en Popayán. Por Real Célula de 29 de junio de 1729 se autorizó al ayuntamiento fundar una Casa de Moneda con la condición de que se construyese y operase a costa de la ciudad beneficiada, pero no pudo llevarse a cabo por la falta de fondos. Poco después Martín de Arranchea, vecino de la ciudad, solicitó dicho permiso comprometiéndose a asumir todos los gastos, pero fue bloqueado por José Prieto Salazar, tesorero de la ceca de Santa Fe, argumentando que él había recibido la autorización del rey para establecer una o más casas en el Nuevo Reino.

La actitud de Prieto no permitió establecer la ceca de Popayán hasta 1749, cuando el rey respondió a una oferta hecha por Pedro Agustín de Valencia. Por Real Célula de 15 de agosto, se le concede la autorización de establecer la Casa de Moneda, nombrándolo Tesorero y con la facultad de elegir por primera vez el contador, tallador y juez de balanza. Cuando Valencia tenía casi concluido el edificio, la viuda de José Prieto se opuso al nombramiento de Valencia aduciendo que el permiso otorgado a su difunto esposo era un privilegio que le pertenecía a su familia. El virrey, preocupado de incumplir las disposiciones reales, ordenó a Valencia en mayo de 1752 que suspendiese la obra.

Sin embargo, Valencia no estaba conforme con la clausura ordenada por el virrey y recurrió en apelación a la corte la cual respondió con una nueva Real Cédula fechada el 27 de noviembre de 1756 reiterando el deseo y la autorización real de que se estableciese la ceca de Popayán. Poco más de un año después la Casa de Moneda de Popayán quedó terminada y lista para producir. Estaba acondicionada con molinos desde sus comienzos para la acuñación a volante. El 8 de febrero de 1758 acuñaba ya la primera moneda, que fue una pieza de dos escudos; la primera onza el 6 de abril; el 8 la media onza y finalmente, el 24, un escudo.

Por Real Cédula de Carlos III de 16 de noviembre de 1761, se ordenó cerrar la citada Casa de Moneda, debido a los perjuicios que estaba causando a la Real Hacienda. Finalmente, ante el reclamo de Quito, que se suplía de esa ceca, el rey ordenó de su reapertura por Real Cédula de 23 de agosto de 1766. En febrero de 1767 se abre oficialmente.

Por Real Cédula de 12 de septiembre de 1770 la Casa de Moneda se incorpora a la Corona. Pedro Agustín de Valencia vuelve a ser nombrado tesorero y obtiene además el título de Conde de Casa-Valencia.

Durante la emancipación de las colonias americanas (1810-1816), los patriotas ocuparon Popayán varias veces hasta que el 13 de mayo de 1816 el General Juan Samano la reconquistó definitivamente. A pesar de ello, la ceca siguió en todo momento acuñando moneda con los cuños de Fernando VII. En 1813 los patriotas acuñaron piezas de emergencia de 1/2, 2 y 8 reales de cobre, sin nombrar en su leyenda al rey, pero con nombre del país realista ''Nuevo Reyno de Granada'‘.

La Casa de Moneda de Popayán estuvo en poder del gobierno realista de la Corona hasta la independencia de Popayán el 14 de julio de 1820, en que hizo entrada triunfal el jefe patriota general Manuel Valdés. El mariscal Juan de la Cruz Mourgeon, designado presidente de la Real Audiencia de Quito, reunió un ejército de ochocientos hombres para la recuperación de la Nueva Granada y desembarcó en Atacames, en la actual provincia ecuatoriana de Esmeraldas, el 28 de noviembre de 1821, y se dirigió a Quito, donde hizo su entrada el 24 de diciembre. El 26 de diciembre ordenó el traslado de la maquinaria y los utensilios de la Casa de Moneda a Quito, con la intención de evitar que cayesen en manos de los insurrectos. José María Satisával, director de la Casa de Moneda, se encontraba en ese momento en Pasto, dirigiendo la evacuación de la Casa de Moneda hacia esa ciudad. Según informó el 1 de enero de 1822 a Mourgeon, los equipos habían salido ya de Popayán, incluyendo el volante pequeño para hacer moneda menuda. El volante grande y las máquinas de molino, debido a su gran peso y dificultad de transporte, se dejaron en la Ceca. El día 15 de enero el director recibió la orden de dirigirse a Pasto, donde al parecer llegó el 22 de enero.

La ceca de Popayán estuvo cerrada, desmantelada y completamente inactiva, hasta que Francisco de Paula Santander la reactivó el 22 de julio de 1822. Comenzó a acuñar moneda con las nuevas matrices para hacer troqueles, que se le habían despachado en septiembre de 1822. Finalmente, en 1908 pasó a funcionar como edificación de alojamiento de regimientos militares.

La Casa de Moneda se situaba en la esquina de la Calle 4 con Carrera 11 y se construyó inicialmente de una planta en el año de 1729 por Pedro Agustín Valencia y planos de Antonio García. A finales del siglo XIX tenía más de 80 m de fachada y dos plantas. A partir del siglo XX pasa a ser un edificio militar y luego de Policía. Sufrió varias modificaciones con el fin de albergar las tropas del Batallón Junín y la localización de áreas administrativas. Durante este período se reubicó la entrada principal hacia el centro de la fachada para obtener mayor equilibrio en el edificio, y se instalaron dos torreones de vigilancia uno en la esquina donde confluyen las vías de la ciudad y otro en los linderos con el Monasterio. Por otro lado, los cinco patios empedrados que tenía la casa con diseños en hiladas de ladrillo se redujeron a 3 grandes patios construidos en concreto.



El 31 de marzo de 1983 la región de Popayán sufrió un terremoto que alcanzó los 5,5 grados de Richter. Aproximadamente 6800 viviendas y edificios, ubicados en su mayoría en la zona histórica, fueron derribados ese día. El edificio quedó en tan malas condiciones estructurales, que sus propietarios decidieron demolerlo. Finalmente, una vez nivelado el terreno, pasó a ser propiedad de Caucatur S.A. en 1994 y posteriormente, en 1998, a la Gobernación del Cauca. Desde esa época fue utilizado como aparcamiento.

Actualmente en parte del terreno donde se alzaba la Casa de Moneda se ha construido el Centro de Convenciones y Exposiciones de Popayán, el resto del lugar se encuentra sin edificar.

En 2007 se llevó a cabo una investigación arqueológica, en la cual se encontraron importantes vestigios de la ingeniería colonial de la ciudad. El estudio se realizó durante seis meses en el terreno donde se ubicaba la Casa de Moneda, contiguo al Hotel Monasterio. Las excavaciones se hicieron sobre diferentes elementos arquitectónicos, de ingeniería civil y depósitos de materiales culturales de diferentes épocas que van desde la Colonia y la Nueva Granada hasta nuestros días.

El estudio lo realizaron las arqueólogas Marta Cecilia Hernández y Xiomara López, de la Universidad del Cauca y por los estudiantes del Grupo de Investigación, dirigidos por el antropólogo Diógenes Patiño.