En abril de 1620, el rey de España Felipe III firmó un contrato con el capitán Alonso Turrillo de Yebra, ingeniero militar, en el que autorizaba el establecimiento y la operación de una Casa de Moneda en Santa Fe de Bogotá. Este contrato se consignó en una cédula real fechada el 1 de abril de 1620. Posteriormente el 20 de septiembre se autorizo al gobernador de Cartagena poder establecer una sucursal en la ciudad para así suplir la demanda de circulante en los alrededores de esta ciudad. Al llegar a Cartagena el 9 de abril de 1621, Turrillo alquiló una casa, que acondicionó para poder acuñar moneda. El 15 de julio de 1621 se le dio la orden para que se iniciara la labor de la moneda de vellón rico, pero no se llevó a cabo. Finalmente, a finales de 1621, Turrillo emprendió rumbo a Santa Fe con varios oficiales, mobiliarios personales, herramientas e instrumentos para la labor de la moneda. Se conocen monedas de 8 reales acuñadas en Cartagena con fecha de 1621, que tuvieron que realizarse en algún momento entre agosto y a más tardar diciembre de ese año.

Por Real Cédula de 24 de agosto de 1626 dirigida a Diego de Escobar, gobernador de Cartagena, se dejó sin efecto la autorización para la labra de vellón, autorizando la acuñación de moneda de plata, pero restringida a los valores de 1/4, 1/2, 1 y 2 reales. Se inició ese año la acuñación en Cartagena, y a pesar de no tener autorización, se batió moneda también en oro. Debido a ello, por orden de la audiencia de Santa Fe se cerró en 1629. Posteriormente, el monarca español ordenó su reapertura en 1630 levantando la restricción. En la ceca, se acuñó moneda de oro y plata de tipo macuquina de labra muy tosca hasta 1635, cuando se cerró por Real Cédula.

En 1655 se volvió a acuñar moneda, pero ilegalmente. Debido al escándalo de la ceca de Potosí en la década de 1640, por decreto del 22 de diciembre de 1650, Felipe IV ordenó un nuevo estilo de acuñación en todo El Perú y prohibió la circulación de emisiones anteriores degradadas de Potosí. Cuando el gobernador de Cartagena recibió ese real decreto el verano siguiente, ordenó que la moneda de Potosí de estilo antiguo (excepto uno y dos reales) no pudiera circular en su ciudad después de 1651. Sin monedas de reemplazo que llegaran a Cartagena desde Santa Fe o Potosí, el comercio se vio afectado de inmediato y Cartagena solicitó a Felipe IV que reabriera su ceca. Felipe negó esta petición en 1653, pero el nuevo gobernador de Cartagena, Don Pedro Zapata de Mendoza, volvió a solicitarlo en abril de 1654. Sin respuesta, en junio de 1655, Zapata decide que la situación es crítica y, aunque carece de autoridad para hacerlo, ordena que la Casa de Moneda vuelva a abrir para acuñar una moneda de plata. La acuñación comienza el 22 de junio bajo el tesoro Juan de Somovilla Tejada y el ensayador Salvador de Cáceres. El 9 de julio Zapata recibe una orden real enviada el septiembre anterior. El rey prohíbe a Zapata reabrir la Casa de la Moneda de Cartagena y exige que se cierre inmediatamente cualquier casa de moneda que se haya abierto ilegalmente. Zapata ordena el cierre, pero le da a Tejada hasta el 4 de agosto para limpiar los depósitos de plata existentes. En una carta de disculpa que Zapata le escribe a Felipe IV en abril de 1656, el gobernador dice que aproximadamente 25.000 pesos de plata se acuñaron en la ceca entre el 22 de junio y principios de agosto de 1655. Posiblemente Tejada acuñó mucha más plata de la que reportó al rey e incluso pudo acuñar, en 1856, al tener los troqueles en su poder hasta el 22 de abril de 1656.

En 1810 dió comienzo la guerra de la Independencia de Colombia. Tras la independencia de Cartagena el 11 de noviembre de 1811, el bando patriota acuñó moneda de cobre de 1/2 real y 2 reales hasta 1814. El 20 de agosto de 1815, Pablo Morillo arribó a Cartagena y, tras un sitio de más de tres meses, reconquistó la ciudad para la Corona española. Ese mismo año utilizaron como cospeles las monedas acuñadas por los independentistas y las resellaron con diseños realistas y fechas fantásticas, como 808, 800, 777 y 111.

Se desconoce con exactitud la primera ubicación de la ceca en 1621, pero se encontraba en la calle de la Cruz, según indica el plano del 31 de agosto de 1630 del Archivo General de Indias (MP-PANAMA,239).



La última ubicación conocida se encuentra en la calle 36, 7-94. El edificio tiene una arquitectura de estilo colonial y conserva a la vista los postigos de su construcción original. Fue destruida por un incendio en 1947, pero hoy ya se ha restaurado y forma parte del Patrimonio Histórico Artístico de la ciudad.